世界卫生组织发布的耐药结核病指南带来的思考与挑战

来源:中华结核呼吸杂志

        自20世纪末以来,耐药结核病(drug-resistant tuberculosis,DR-TB)一直是全球结核病控制的难点,世界卫生组织(WHO)发布了一系列关于DR-TB的指南,其内容涵盖DR-TB的临床分类与定义、药物分组及制定方案的原则等内容,规范了全球DR-TB的诊治。在反复领会指南的内容后,结合我国的研究结果及临床经验,面对我国DR-TB疫情的挑战,提出几点思考。

1.WHO的DR-TB指南的变化

      首先是耐药分类的变化,2014年指南在原有耐多药结核病(multidrug-resistance,tuberculosis,MDR-TB)的基础上,提出了利福平耐药结核病(Rifampicin resistance-tuberculosis,RR-TB)的概念。在药物分组方面,2008年、2014年指南均将抗结核药物分为5组,2014年在第1组添加了利福喷丁;第3组添加了加替沙星,第4组添加了对氨基水杨酸钠;第5组药物的名称由2008年"MDR-TB治疗中疗效不确切的抗结核药物"更换为"有效性及安全性证据不足的药物(包括新药)",并添加了贝他喹啉、德拉马尼及美罗培南。2016年指南将原来的5组药物进行了重新组合,分成A、B、C、D(非耐多药核心药物D1、D2、D3组)4组药物,其中利奈唑胺及氯法齐明成为C组核心药物,A组及B组分别为氟喹诺酮类及二线注射类药物,新版指南提高了氟喹诺酮类药物在MDR-TB或RR-TB治疗中的重要性,且提出MDR-TB或RR-TB二线注射类的3种药物(阿米卡星、卡那霉素及卷曲霉素)均无法使用,如对链霉素敏感,仍可使用链霉素。

       在MDR-TB化疗方案制定的原则方面,2014年指南提出强化期应用至少4种有效的二线药物及吡嗪酰胺(PZA),更新了5步选药法的步骤。2016年指南确切提出强化期应至少用5种有效药物,包括PZA和4种有效的二线核心药物,4种核心药物包括分别在A组和B组中选择1种,C组中选择2种。最新版的2016年指南提出用来治疗MDR-TB的方案同样适用于RR-TB,将RR-TB纳入MDR-TB的治疗范围,将外科手术列入MDR-TB的治疗方法之一,药物分组中剔除了克拉霉素。孟加拉国学者提示,即便不使用新药,给予短程抗结核方案也能收到较好的疗效。2016年指南则提出了将9~12个月的短化方案作为MDR-TB和RR-TB的治疗策略之一,其适用于既往未曾使用氟喹诺酮类及氨基糖苷类或对这两类药物均敏感者,对该两类药物耐药者仅能选择传统的化疗方案。

      从DR-TB化疗方式的变化看,1997年WHO提倡全球标准化治疗,2008年指南提倡标准化、个体化及经验性治疗三种方式,2009年又将个体化方案制定的指征及原则进行了细化,2014年以后制定的指南提倡个体化及标准化治疗相结合。从上述变化可以看出,20年中,在已发表文献的支持下,指南内容逐步进行了调整,旨在充分利用有限资源,使患者得到最佳的治疗。

2.国内耐药DR-TB的研究

       国内学者近年来针对DR-TB的流行情况、MDR-TB的预后等进行了研究。文献报道,2012年我国MDR-TB占结核患者的12.8%,初治患者的5.4%,复治患者的28.5%,由此估算出我国MDR-TB患者为121 600例,接近WHO报道的数据。广泛耐药结核病(extensively drug-resistant tuberculosis,XDR-TB)、低体重指数、低蛋白血症、合并糖尿病或肿瘤、既往有治疗史及肺部空洞是影响MDR-TB治疗转归的独立预后因素。

      关于抗结核新药的研究,一项针对MDR-TB的多中心研究结果显示,含氯法齐明方案的成功率达73.6%,高于对照组的53.8%,说明含氯法齐明方案可促进MDR-TB患者肺部空洞闭合,加速痰菌 阴转。文献报道,含利奈唑胺的方案治疗XDR-TB的痰培养阴转率达78.8%,治疗成功率为69.7%,显著高于对照组。我国参与的治疗结核病新药德拉马尼(OPC-67683)的国际多中心Ⅱ期临床研究结果显示,我国服用德拉马尼的38例患者的耐受性较好,中止服药率低,对MDR-TB具有一定的疗效。

3.国外与国内研究的差距及国内研究的特色

       虽然我国是全球耐药结核病疫情最严重的国家之一,但在权威杂志发表的研究却不多;由于种种原因的限制,贝他喹啉、德拉马尼等尚未正式在我国应用,同期国外多个国家完成了贝他喹啉治疗MDR-TB及XDR-TB的多中心临床研究,也发表了新药对儿童耐药结核病治疗的探索。而我国虽然发病人群庞大,但设计合理、数据完整的有关MDR-TB或XDR-TB的临床研究不多,因此在耐药结核权威指南中缺少了来自我国的资料,使国内耐药结核的治疗很容易接受国际指南的建议。
我国的相关研究具有一定的特色。我国结核病的复发多数为再感染,而非内源性复发。上海7 982例结核病患者分离菌株的基因分型及全基因组序列分析结果显示,MDR-TB占5%,且其中73%证实是外源性感染,说明我国初治或原发性MDR-TB的患者在增多,这一发现对我国制定控制MDR-TB的策略具有重要意义。我们的临床研究发现,初治MDR-TB的治疗成功率可达68.1%,复治患者只有47.5%,部分首检MDR-TB阳性的初治肺结核患者继续初治方案治疗仍然有效,并能获得临床治愈。

       因此,若能对上述患者进行分类治疗和管理,有望提高MDR-TB治疗的成功率,减少MDR-TB治疗方案的滥用,提高患者的依从性。此外,我国耐药结核病的流行特征与国外不同,我国DR-TB菌株对PZA、氟喹诺酮类药物的耐药情况较严重。多项研究结果表明,目前MDR-TB患者对PZA的耐药率达37.5%~43.5%,氟喹诺酮类或二线注射类药物的耐药率高达39.2%~70.8%,如此高的耐药率能否完全按照国外指南的耐药方案,值得深思。

4.WHO的DR-TB指南变化带来的挑战

       随着WHO的DR-TB指南不断发布,我国的DR-TB指南根据国内实际情况进行了调整,如国内2009年在第1组药物中添加了利福喷丁等,后来WHO发布的指南也部分采用了上述调整,说明我国在制定耐药结核病指南时结合了实际需求。国内耐药结核病指南的制定也具有相应的研究基础,如对氨基水杨酸异烟肼经过研究证实对异烟肼耐药的菌株仍显示较佳的体外抗菌活性,是我国重要的抗结核药物之一。我国DR-TB指南的另一特点是,对于非MDR-TB患者在治疗药物的选择上强调了按照抗结核药物的分组"顺序选择"有效药物,从而避免了二线抗结核药物的滥用,也有助于减少
XDR-TB的发生,体现了我国指南更适合我国的国情,有助于DR-TB的治疗及控制。

        因此,面对WHO最新指南的变化,笔者同样认为需要持谨慎态度,如能否在国内推广MDR-TB的短程化疗方案?将氟喹诺酮类药物放在A类是否恰当?剔除克拉霉素是否有充分的依据?对氨基水杨酸异烟肼在DR-TB治疗中的价值有待深入研究。我国拥有庞大的多耐药结核病及异烟肼耐药的患者,其治疗成功率也同样受到困扰,且有转变成MDR-TB的可能。上述疑问带给国内学者巨大的使命感,需要加快步伐进行DR-TB的基础研究,实施多中心、大样本的临床研究,将国内DR-TB面临的实际问题通过科学、严谨、合理的研究解决,并将研究成果公布于众,得到国际学术界的认可,只有这样,未来WHO的DR-TB指南中才能体现我国的学术观点,中国DR-TB的防控水平才能真正地迈上新的台阶。

本文来源:范琳,肖和平.世界卫生组织发布的耐药结核病指南带来的思考与挑战,中华结核和呼吸杂志,2018;41(1):3-5.