Cell:结核疫苗开发新突破!重编程造血干细胞抵抗肺结核


来源:生物谷
 
      2018年1月14日/生物谷BIOON/---肺结核(TB, 也译作结核病)是一种侵袭肺部的传染病,每20秒就夺去一个人的生命,在全世界每年导致150万人死亡。一个多世纪以来,科学家们仍未找到一种治愈方法,但是如今,在一项新的研究中,来自加拿大蒙特利尔大学等研究机构的研究人员可能已发现一种新的武器来对抗这个全球性的杀手。他们对免疫细胞进行重新编程或者说“训练”,让它们杀死导致肺结核的结核分支杆菌(Mycobacterium tuberculosis, Mtb,简称肺结核菌)。这些突破性的发现发表在2018年1月11日的Cell期刊上,论文标题为“BCG Educates Hematopoietic Stem Cells to Generate Protective Innate Immunity against Tuberculosis”。论文通信作者为麦吉尔大学健康中心研究所肺免疫学专家Maziar Divangahi博士和蒙特利尔大学遗传学家Luis Barreiro博士。

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图片来自Cell, doi:10.1016/j.cell.2017.12.031

       Divangahi 说,“当前可用的卡介苗(BCG vaccine)并不有效。当前的抗生素治疗是有毒性的,并导致耐药性肺结核菌菌株产生。抗生素时代正接近尾声;如果我们不研究替代方法,那么针对这种结核菌,我们就有大麻烦了。”

      通过与Barreiro及其团队合作,Divangahi团队能够分析和鉴定出涉及触发对肺结核菌产生增强的先天性免疫应答的基因组通路。

       到目前为止,生产结核疫苗的努力主要集中在T细胞(来自我们的适应性免疫系统的具有记忆能力的免疫细胞)上,但是这些结核疫苗在临床前和临床试验中的结果都是非常令人失望的。如今,Divangahi团队和Barreiro团队首次证明,当卡介苗以能够到达骨髓的方式给予小鼠时,它能够重编程造血干细胞。这些原始的干细胞负责产生所有的免疫细胞,包括我们的先天性免疫系统中的细胞,这是抵抗肺结核的第一道防线。

       经训练后根除肺结核的细胞

       先天性免疫系统---通过骨髓中的造血干细胞---动员巨噬细胞。巨噬细胞是一种吞噬和杀死入侵的肺结核菌等细菌的白细胞类型。它们是这种先天性免疫系统中的第一批免疫应答者。

      然而,肺结核菌破坏巨噬细胞的杀伤程序,并将它们作为一种“避难所”进行复制和生长。 Divangahi团队研究了这个过程,旨在发现如何提高巨噬细杀死肺结核菌的效率。考虑到这个目标,Divangahi团队让小鼠接种卡介苗,并在一系列实验中观察到在骨髓中,卡介苗能够重编程或“训练”造血干细胞,并让它们增殖和产生杀伤肺结核菌的巨噬细胞。

       Divangahi 说,“虽然我们证实卡介苗促进造血干细胞产生训练有素的免疫力,但是我们并不知道这个保护性通路涉及的分子机制。”

       为了找出这些分子机制是什么,Divangahi博士与Barreiro团队开展合作。他们的目标是分析涉及触发对肺结核菌产生增强的先天性免疫应答的基因组通路。

       Barreiro团队证实了这些保护性程序是如何从造血干细胞印记和传递到巨噬细胞的。此外,他们还鉴定出经过训练的巨噬细胞中的这些保护性通路的遗传印记,其中这些保护性通路经“激活”后会让巨噬细胞杀死肺结核菌。

       Barreiro博士说,“确实需要找到不同的方法来开发更好的疫苗,这些疫苗将利用巨噬细胞的力量,最终将使用人体的先天性免疫记忆。”

       麦吉尔国际结核病中心主任Marcel Behr博士补充道,“当前的卡介苗是在1921年引入的,并且并不能控制肺结核流行病。这项研究将彻底改变开发新型结核疫苗的努力。”

       Divangahi博士提醒道,尽管研究人员和同事们非常希望这种新方法将会产生有效的疫苗来抵抗肺结核和潜在的其他传染病,但是“这仅是冰山一角,明显需要开展进一步的研究以便充分利用造血干细胞在抵抗传染病的免疫应答中的作用”。(生物谷 Bioon.com)


参考资料:

Eva Kaufmann, Joaquin Sanz, Jonathan L. Dunn et al. BCG Educates Hematopoietic Stem Cells to Generate Protective Innate Immunity against Tuberculosis. Cell, 11 January 2018, 172(1-2):176–190, doi:10.1016/j.cell.2017.12.031